Aviptadil

¿Qué es el aviptadil?

El aviptadil es una copia sintética del péptido intestinal vasoactivo (VIP), una molécula de señalización de 28 aminoácidos que el cuerpo humano produce de forma natural. Se ha desarrollado y ensayado como medicamento, sobre todo como posible tratamiento de la insuficiencia respiratoria aguda. También se le conoce por el código de investigación RLF-100 y por el nombre comercial Zyesami.

En el organismo, el VIP se concentra en los pulmones y el intestino, donde funciona como mensajero entre los nervios y los tejidos. El aviptadil es esa misma molécula fabricada en laboratorio, pensada para administrarse en cantidades mayores que las que el cuerpo genera por sí solo.

Historia del aviptadil

La trayectoria del aviptadil va de la fisiología básica a un ensayo muy mediático durante la pandemia. Said y Mutt aislaron el péptido intestinal vasoactivo del intestino delgado en 1970¹, y más tarde Sami Said centró su trabajo en el papel protector de esta molécula en los pulmones. Como el VIP abunda en el tejido pulmonar y ayuda a regular allí la inflamación y el flujo sanguíneo, se propuso como candidato para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), una forma de lesión pulmonar grave.

Con la COVID-19 el interés se disparó. Las compañías NRx Pharmaceuticals y Relief Therapeutics llevaron una versión sintética del VIP, el aviptadil, a ensayos clínicos en pacientes críticos con insuficiencia respiratoria por COVID-19, bajo los nombres RLF-100 y Zyesami. El programa llamó mucho la atención cuando las empresas comunicaron resultados iniciales alentadores en 2021. Después llegaron las pruebas independientes², que concluyeron que no es eficaz, como se explica más abajo.

¿Cómo actúa el aviptadil?

El aviptadil imita al péptido intestinal vasoactivo, la señal natural con la que el cuerpo relaja los vasos sanguíneos y calma la inflamación, especialmente en el pulmón. El VIP se une a dos receptores muy presentes en el tejido pulmonar, VPAC1 y VPAC2³; al activarlos, se relaja el músculo liso de vasos y vías respiratorias y se ponen en marcha señales que reducen la inflamación.

Estos receptores no son exclusivos del pulmón: VPAC1 y VPAC2 también se encuentran en linfocitos T y macrófagos⁴, y los receptores VPAC1 se acoplan a la adenilato ciclasa⁵, la enzima que fabrica la molécula de señalización AMPc.

Una revisión de 2013 sobre los efectos inmunitarios del VIP recoge trabajos en ratones en los que el VIP:

• Inhibió TNF, IL-6 e IL-12⁶ y elevó la IL-10
• Impidió el paso de NF-κB al núcleo
• Indujo linfocitos T reguladores Foxp3 positivos a través de células dendríticas tolerogénicas

Se trata de hallazgos en animales y no demuestran que ocurra lo mismo en pacientes.

Buena parte de la justificación terapéutica gira en torno a un tipo concreto de célula pulmonar. En estudios de laboratorio, el VIP ayuda a proteger las células alveolares de tipo II, encargadas de producir el surfactante que mantiene abiertos los diminutos sacos de aire del pulmón, y disminuye la liberación de moléculas inflamatorias. La hipótesis que se puso a prueba en los ensayos era que aportar VIP adicional podría proteger los pulmones durante la inflamación intensa del SDRA. Todo esto describe el mecanismo propuesto y la biología de fondo; si el aviptadil mejora de verdad la evolución de los pacientes es otra cuestión, que se aborda a continuación.

¿Está aprobado por la FDA?

No. El aviptadil no tiene aprobación de la FDA (agencia reguladora de EE. UU.) para ningún uso y sigue siendo un fármaco en investigación en ese país. Durante la pandemia se estudió bajo supervisión de la FDA y obtuvo designaciones de revisión acelerada, pero la agencia rechazó⁷ autorizarlo para uso de emergencia en la COVID-19, y desde entonces no ha sido aprobado.

En 2020 la FDA le concedió la designación de vía rápida (Fast Track)⁸ para la dificultad respiratoria por COVID-19; esa designación agiliza la revisión, pero no anticipa una aprobación. Según el informe trimestral del propio promotor, en noviembre de 2021 la agencia rechazó la solicitud de la empresa⁹ de obtener la designación de terapia innovadora (Breakthrough Therapy).

Conviene precisar un matiz. Existe un producto combinado distinto, que une aviptadil y fentolamina y se comercializa como Invicorp, aprobado¹⁰ en algunos países, incluidos países de Europa, como inyección para la disfunción eréctil. Es otra formulación y otro uso, y no se traslada a Estados Unidos, donde el aviptadil no tiene aprobación de la FDA para ninguna indicación.

¿Qué muestra la investigación?

La investigación de mayor calidad indica que no se ha demostrado que el aviptadil funcione en la afección en la que más se estudió: la insuficiencia respiratoria hipoxémica aguda en pacientes críticos con COVID-19. En 2021, las compañías que lo desarrollaban comunicaron resultados iniciales favorables de un estudio de fase 2b/3 patrocinado por ellas mismas. La prueba decisiva e independiente, sin embargo, fue el ensayo TESICO¹¹, financiado por los NIH: un estudio aleatorizado y controlado con placebo en 461 pacientes. Según PubMed, el aviptadil no mejoró de forma significativa el estado clínico a los 90 días ni redujo la mortalidad, y el ensayo se interrumpió antes de tiempo por futilidad a recomendación de su comité independiente de vigilancia de la seguridad.

Estos fueron los dos resultados principales de TESICO hasta el día 90:

En pocas palabras, la evidencia en humanos existe pero es contradictoria, y el estudio independiente mejor diseñado no confirmó ningún beneficio. Fuera del contexto de la insuficiencia respiratoria, los datos publicados en personas son escasos. Lo más preciso es entender el aviptadil como un compuesto en investigación cuya eficacia en los usos estudiados no se ha establecido.