Tirzepatida

Tirzepatida es un péptido sintético acilado que activa dos receptores: el de GIP y el de GLP-1 — de ahí que se la describa como «twincretina».

A diferencia del resto de las fichas de esta enciclopedia, tirzepatida no es una molécula en investigación: es un medicamento de prescripción plenamente autorizado, comercializado por Eli Lilly como Mounjaro (diabetes tipo 2) y Zepbound (control de peso y apnea obstructiva del sueño) en Estados Unidos, y como Mounjaro para ambas indicaciones en la Unión Europea y el Reino Unido. Su ficha técnica incluye una advertencia de recuadro negro por tumores de células C tiroideas en roedores.

Según la ficha técnica de la FDA, tirzepatida se une selectivamente y activa los receptores de GIP y GLP-1, las dianas del GIP y el GLP-1 nativos. Potencia la secreción de insulina de primera y segunda fase y reduce los niveles de glucagón, en ambos casos de forma dependiente de la glucosa — el mecanismo por el que estas moléculas no provocan hipoglucemia grave por sí solas.

Estructuralmente se basa en la secuencia del GIP, con ácido aminoisobutírico (Aib) en las posiciones 2 y 13, una amida C-terminal, y una lisina en la posición 20 unida a ácido eicosanodioico (C20) mediante un enlazador. Ese diácido graso permite la unión a albúmina y prolonga la vida media hasta ≈5 días, lo que sostiene la administración semanal.

El programa clínico se divide en SURPASS (diabetes tipo 2) y SURMOUNT (obesidad). Todos los brazos son subcutáneos semanales.

SURPASS — diabetes tipo 2

Ensayo	Comparador	n	Duración	HbA1c (5/10/15 mg) vs comparador
SURPASS-1 (Lancet 2021)	placebo	478	40 sem	−1,87 / −1,89 / −2,07 % vs +0,04 %
SURPASS-2 (NEJM 2021)	semaglutida 1 mg	1 879	40 sem	−2,01 / −2,24 / −2,30 % vs −1,86 %
SURPASS-3 (Lancet 2021)	insulina degludec	1 444	52 sem	−1,93 / −2,20 / −2,37 % vs −1,34 %
SURPASS-4 (Lancet 2021)	insulina glargina	2 002	52 sem	−2,24 / −2,43 / −2,58 % vs −1,44 %
SURPASS-5 (JAMA 2022)	placebo (sobre glargina)	475	40 sem	−2,11 / −2,40 / −2,34 % vs −0,86 %

SURMOUNT — obesidad (cambio de peso)

Ensayo	Comparador	n	Duración	Resultado
SURMOUNT-1 (NEJM 2022)	placebo	2 539	72 sem	−15,0 / −19,5 / −20,9 % (5/10/15 mg) vs −3,1 %
SURMOUNT-2 (Lancet 2023)	placebo, con DM2	938	72 sem	−12,8 / −14,7 % (10/15 mg) vs −3,2 %
SURMOUNT-5 (NEJM 2025)	semaglutida	751	72 sem	−20,2 % vs −13,7 %
SURMOUNT-OSA (NEJM 2024)	placebo	469	52 sem	Índice apnea-hipopnea −25,3 y −29,3/h vs −5,3 y −5,5/h

Dos resultados que la publicidad de terceros suele omitir:

• SURPASS-CVOT (NEJM 2025, n=13 299): frente a dulaglutida, tirzepatida resultó no inferior, pero no superior, en eventos cardiovasculares mayores (HR 0,92; IC 95,3 % 0,83–1,01).
• SURMOUNT-4 (JAMA 2024): al retirar el tratamiento tras 36 semanas, el grupo que pasó a placebo recuperó peso (+14,0 %) mientras el que continuó siguió perdiéndolo (−5,5 %).

Las dosis fijas estudiadas fueron 5, 10 y 15 mg subcutáneos una vez por semana, con escalado desde 2,5 mg. Esos son los brazos de SURPASS-1 a 5 y de SURMOUNT-1 y 2.

Un matiz metodológico importante: SURMOUNT-3, -4, -5, SURMOUNT-OSA y SURPASS-CVOT no usaron dosis fijas, sino la dosis máxima tolerada (10 o 15 mg). Sus resultados no pueden desglosarse por dosis, y presentarlos como brazos de «5/10/15 mg» tergiversaría el diseño publicado.

Al tratarse de un medicamento autorizado, la pauta de dosificación —incluidos el escalado, los ajustes y las condiciones de uso— está fijada en su ficha técnica y se administra bajo prescripción y supervisión médica.

Advertencia de recuadro negro (ambas fichas técnicas): riesgo de tumores de células C tiroideas. En ratas macho y hembra, tirzepatida provoca tumores de células C tiroideas dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento, a exposiciones clínicamente relevantes. Se desconoce si esto ocurre en humanos. Está contraindicada en pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2).

Efectos adversos de la ficha técnica de Zepbound (≥5 %, frente a placebo):

Efecto	Tirzepatida	Placebo
Náuseas	28 %	8 %
Diarrea	23 %	8 %
Vómitos	13 %	2 %
Estreñimiento	11 %	5 %
Dolor abdominal	10 %	5 %
Dispepsia	10 %	4 %
Reacción en el sitio de inyección	8 %	2 %
Caída del cabello	5 %	1 %

En los ensayos con dosis máxima tolerada las cifras son más altas: en SURMOUNT-3, náuseas 39,7 % frente a 14,0 % con placebo y suspensión por efectos adversos del 10,5 % frente al 2,1 %.