Tirzepatida

Tirzepatida es un péptido sintético acilado que activa dos receptores: el de GIP y el de GLP-1 — de ahí que se la describa como «twincretina».

A diferencia del resto de las fichas de esta enciclopedia, tirzepatida no es una molécula en investigación: es un medicamento de prescripción plenamente autorizado, comercializado por Eli Lilly como Mounjaro (diabetes tipo 2) y Zepbound (control de peso y apnea obstructiva del sueño) en Estados Unidos, y como Mounjaro para ambas indicaciones en la Unión Europea y el Reino Unido. Su ficha técnica incluye una advertencia de recuadro negro por tumores de células C tiroideas en roedores.

Según la ficha técnica de la FDA, tirzepatida se une selectivamente y activa los receptores de GIP y GLP-1, las dianas del GIP y el GLP-1 nativos. Potencia la secreción de insulina de primera y segunda fase y reduce los niveles de glucagón, en ambos casos de forma dependiente de la glucosa — el mecanismo por el que estas moléculas no provocan hipoglucemia grave por sí solas.

Estructuralmente se basa en la secuencia del GIP, con ácido aminoisobutírico (Aib) en las posiciones 2 y 13, una amida C-terminal, y una lisina en la posición 20 unida a ácido eicosanodioico (C20) mediante un enlazador. Ese diácido graso permite la unión a albúmina y prolonga la vida media hasta ≈5 días, lo que sostiene la administración semanal.

El programa clínico se divide en SURPASS (diabetes tipo 2) y SURMOUNT (obesidad). Todos los brazos son subcutáneos semanales.

SURPASS — diabetes tipo 2

SURMOUNT — obesidad (cambio de peso)

Dos resultados que la publicidad de terceros suele omitir:

• SURPASS-CVOT (NEJM 2025, n=13 299): frente a dulaglutida, tirzepatida resultó no inferior, pero no superior, en eventos cardiovasculares mayores (HR 0,92; IC 95,3 % 0,83–1,01).
• SURMOUNT-4 (JAMA 2024): al retirar el tratamiento tras 36 semanas, el grupo que pasó a placebo recuperó peso (+14,0 %) mientras el que continuó siguió perdiéndolo (−5,5 %).

Las dosis fijas estudiadas fueron 5, 10 y 15 mg subcutáneos una vez por semana, con escalado desde 2,5 mg. Esos son los brazos de SURPASS-1 a 5 y de SURMOUNT-1 y 2.

Un matiz metodológico importante: SURMOUNT-3, -4, -5, SURMOUNT-OSA y SURPASS-CVOT no usaron dosis fijas, sino la dosis máxima tolerada (10 o 15 mg). Sus resultados no pueden desglosarse por dosis, y presentarlos como brazos de «5/10/15 mg» tergiversaría el diseño publicado.

Al tratarse de un medicamento autorizado, la pauta de dosificación —incluidos el escalado, los ajustes y las condiciones de uso— está fijada en su ficha técnica y se administra bajo prescripción y supervisión médica.

Advertencia de recuadro negro (ambas fichas técnicas): riesgo de tumores de células C tiroideas. En ratas macho y hembra, tirzepatida provoca tumores de células C tiroideas dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento, a exposiciones clínicamente relevantes. Se desconoce si esto ocurre en humanos. Está contraindicada en pacientes con antecedentes personales o familiares de carcinoma medular de tiroides o con neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2).

Efectos adversos de la ficha técnica de Zepbound (≥5 %, frente a placebo):

En los ensayos con dosis máxima tolerada las cifras son más altas: en SURMOUNT-3, náuseas 39,7 % frente a 14,0 % con placebo y suspensión por efectos adversos del 10,5 % frente al 2,1 %.