Retatrutida

Retatrutida (código de desarrollo LY3437943, Eli Lilly) es un péptido sintético de 39 aminoácidos, lipidado, diseñado para activar simultáneamente tres receptores metabólicos: GLP-1, GIP y glucagón. De ahí «agonista triple»: es el rasgo que la distingue de las moléculas que actúan sobre uno o dos.

No está aprobada en ningún país, para ninguna indicación. Es una molécula en investigación, actualmente en ensayos clínicos de fase 3.

Retatrutida agoniza tres receptores acoplados a proteína G de clase B: GIPR, GLP-1R y GCGR.

Las vías de GLP-1 y GIP son las que ya explotan los agonistas duales: secreción de insulina dependiente de glucosa, señalización de saciedad y enlentecimiento del vaciado gástrico. Lo que añade retatrutida es el brazo de glucagón, asociado en la literatura a un aumento del gasto energético y a la movilización de grasa hepática — la lectura mecanicista que se ofrece para los resultados de grasa hepática descritos abajo.

Un diácido graso de 20 carbonos unido a la lisina 17 le confiere unión a albúmina, lo que sostiene una vida media de aproximadamente 6 días (Urva et al., Lancet 2022) y permite la administración semanal.

Estructuralmente incorpora residuos Aib en las posiciones 2 y 20, 2-metil-L-leucina en la 13 y una serina C-terminal amidada (Lista 128 de INN, OMS).

Estudio	Fase	n	Duración	Resultado principal
Urva et al., Lancet 2022	1b	52	12 sem	Farmacocinética proporcional a la dosis; vida media ≈6 días
Jastreboff et al., NEJM 2023	2 (obesidad)	338	48 sem	Peso: −8,7 % / −17,1 % / −22,8 % / −24,2 % (1/4/8/12 mg) frente a −2,1 % con placebo
Rosenstock et al., Lancet 2023	2 (DM2)	281	36 sem	HbA1c −2,02 % con 12 mg frente a −0,01 % placebo y −1,41 % dulaglutida
Sanyal et al., Nature Medicine 2024	2a (MASLD)	98	48 sem	Grasa hepática a 24 sem: −42,9 % / −57,0 % / −81,4 % / −82,4 % frente a +0,3 % placebo
Bajaj et al., Lancet 2026 (TRANSCEND-T2D-1)	3 (DM2)	537	40 sem	HbA1c −1,69 % / −1,86 % / −1,94 % (4/9/12 mg) frente a −0,81 % placebo; peso −11,5 % / −13,9 % / −15,3 %

TRANSCEND-T2D-1 es el primer ensayo de fase 3 publicado con revisión por pares (junio de 2026).

Lilly comunicó además resultados de TRIUMPH-1 (fase 3 en obesidad, n=2 335, 80 semanas) mediante nota de prensa en mayo de 2026: −19,0 % / −25,9 % / −28,3 % de peso con 4/9/12 mg frente a −2,2 % con placebo. Lo señalamos como lo que es: datos comunicados por la compañía, todavía sin publicación revisada por pares. No los presentamos al mismo nivel que los ensayos publicados.

Dosis administradas en los ensayos publicados, todas subcutáneas una vez por semana, con escalado progresivo:

Estudio	Brazos de dosis	Duración
Urva et al., fase 1b	0,5 / 1,5 / 3 / 3→6 / 3→6→9→12 mg	12 semanas
Jastreboff et al., fase 2	1 / 4 / 8 / 12 mg (con distintos esquemas de escalado)	48 semanas
Rosenstock et al., fase 2	0,5 / 4 / 8 / 12 mg	36 semanas
Bajaj et al., fase 3	4 / 9 / 12 mg	40 semanas

El escalado no es un detalle menor: los autores del ensayo de fase 2 señalan que los efectos adversos gastrointestinales fueron dependientes de la dosis y se mitigaron parcialmente empezando por 2 mg en lugar de 4 mg.

Todos los participantes fueron seleccionados según criterios de inclusión y seguidos bajo supervisión médica.

El perfil es consistente en todos los ensayos: efectos adversos gastrointestinales, dependientes de la dosis, en su mayoría de intensidad leve a moderada.

Fase 3 en DM2 (TRANSCEND-T2D-1, rangos entre 4/9/12 mg frente a placebo):

Efecto	Retatrutida	Placebo
Náuseas	16,4–26,5 %	3,7 %
Diarrea	18,7–26,3 %	4,5 %
Vómitos	15,0–17,6 %	2,2 %
Disestesia	2,3–4,5 %	0 %

En TRIUMPH-1 (obesidad, datos de prensa) las cifras son más altas: náuseas 28,6–42,4 %, diarrea 25,2–34,1 %, vómitos 10,6–25,3 %, disestesia 5,1–12,5 %. Las suspensiones por efectos adversos llegaron al 11,3 % con 12 mg frente al 4,9 % con placebo.

Dos señales merecen mención aparte por ser distintivas de esta molécula:

• Disestesia (alteración de la sensibilidad), poco habitual con los agonistas simples de GLP-1 y claramente dependiente de la dosis.
• Aumento de la frecuencia cardíaca dependiente de la dosis, que en el ensayo de fase 2 alcanzó su máximo hacia la semana 24 y descendió después.

No hay datos de seguridad a largo plazo: los ensayos de fase 3 siguen en curso.